塩野義製薬の新型インフルエンザ治療薬 バロキサビル（第Ⅲ相臨床試験データ公開）

2018年10月4日 塩野義製薬株式会社（大阪市）は、2018年10月3日から7日まで米国サンフランシスコで開催されたIDWeekにおいて、インフルエンザ関連合併症を有する高リスク者を対象にした抗インフルエンザ薬バロキサビルのグローバル第III相試験（CAPSTONE-2）の最新結果を発表しました。

        CASTON-2の主な成果は以下の通り：

    （TTIIS，中位时间为73.2h vs 102.3 h，P＜0.0001），并达到研究主要目标。在流感病毒亚型分析中，巴洛沙韦较安慰剂显著缩短A/H3N2和B型流感病毒的TTIIS（中位数时间分别为75.4h vs 100.4 h，P＜0.05；74.6h vs 100.6 h，P＜0.05）。

        バロキサビルは、主要評価項目であるインフルエンザ症状の改善までの時間（TTIIS、中央値 73.2 h vs 102.3 h、p<0.0001）をプラセボと比較して有意に改善し、試験の主要目的を達成しました。インフルエンザウイルス亜型の解析では、インフルエンザA/H3N2及びBウイルスにおいて、バロキサビルのTTIISはプラセボと比較して有意に短縮されました（中央値75.4時間 vs 100.4 時間、P < 0.05; 74.6 時間 vs 100.6 時間、P < 0.05）。

      バロキサビルは、重要な副次的評価項目においてプラセボに対して大きな優位性を示しました。

        显著减少病毒体内持续释放时间（病毒释放时间，中位数时间为48h vs 96 h，P＜0.0001）

        生体内でのウイルス放出持続時間が大幅に短縮されました（ウイルス放出時間、中央値48時間 vs 96時間、p<0.0001）。

        インフルエンザの二次感染に対する抗生物質の使用が大幅に減少されました（3.4％ vs 7.5％；P = 0.01）。

      インフルエンザの二次感染に対する抗生物質の使用が大幅に減少されました（3.4％ vs 7.5％；P = 0.01）。

        インフルエンザ関連の合併症の発生率が有意に低下しています。（2.8％ vs 10.4％、P < 0.05）。

        バロキサビルはオセルタミビルと比較して、主要なエンドポイントを改善する効果が見られました。

        TTIIS値は減少しました（時間中央値73.2時間 vs 81時間；P = 0.8347）。インフルエンザウイルス亜型の解析では，B型インフルエンザウイルスでTTIIS値が有意に減少されました（中央値74.6時間 vs 101.6時間，P < 0.05）。

         vivoでのウイルス放出持続時間が大幅に短縮されました（ウイルス放出時間、中央値48時間 vs 96時間；P < 0.0001）。

        インフルエンザに関連する合併症の発生率が低下しています（2.8% vs 4.6%）。

       バロキサビルの忍容性は良好で、新たな安全性シグナルは確認されず、プラセボ（29.7%）およびオセルタミビル（28%）と比較して、全体的に低い有害事象の報告率（25.1%）でした。バロキサビル投与後に報告された主な有害事象は、気管支炎（2.9%）、下痢（2.7%）、悪心（2.7%）および副鼻腔炎（1.9%）で、プラセボに比べ全体的に発生頻度が低いものでした。

        CASTSTON-2のデータから、バロキサビルは、インフルエンザ関連の合併症を起こしやすい患者に治療効果をもたらすという点で、臨床的意義があることが示唆されました。なお、高リスク群での他の薬剤の使用による有意な効果を示す臨床研究はありません。特に、バロキサビルはオセルタミビルと比較して、ウイルス放出期間を短縮し、B型インフルエンザウイルス感染症の症状を緩和することに一定の強みが見られました。これらの結果から、塩野義製薬は、バロキサビルが一般患者だけでなく、インフルエンザの合併症の危険因子を持つ人々に対しても、A型およびB型インフルエンザの有望な治療選択肢になると考えています。

        塩野義製薬は、感染症を研究開発の課題の1つとし、「感染症の脅威から人々を守る」ことを社会的使命の中核に掲げています。塩野義製薬は、人々の健康を守るために、感染症治療のための革新的な医薬品を発売し続けています。

バロキサビルについて

       バロキサビルは、塩野義製薬が発見・開発した製品です。本剤は、ウイルス複製に関わる重要な酵素であるCAP依存性の核酸エンドヌクレアーゼを阻害するという新しい作用機序を有しています。バロキサビルは、現在のすべての抗ウイルス剤とは異なり、合併症のないインフルエンザの治療に用いられる経口単回投与型の抗ウイルス剤です。非臨床試験において、バロキサビルは、オセルタミビル耐性株や鳥インフルエンザ株（H7N9、H5N1）を含むほとんどのインフルエンザウイルスに対して優れた抗ウイルス効果を示しています[1,2,3]。バロキサビルは、日本では「ゾフルーザ®」の商品名で、成人及び小児におけるA型およびB型インフルエンザの治療薬として販売されています。塩野義製薬は、2018年4月24日、エフ・ホフマン・ラ・ロシュ社と共同で、12歳以上の合併症のない急性インフルエンザ患者を対象に、バロキサビルの米国での新薬承認申請を行いました。日本での第II相臨床試験と合併症のないインフルエンザ患者を対象としたグローバル第III相臨床試験（CAPSTONE-1）[4]に基づき、米国FDAは本薬のNDA申請を受理し優先審査資格を付与しています。FDAのPDUFAdateによる医薬品審査コメントの報告期限は2018年12月24日です[5]。バロキサビルのNDAは、2018年6月29日に塩野義製薬が12歳以上のインフルエンザ患者の治療薬として台湾に提出しました[6]。

        塩野義製薬とロシュ（ロシュの子会社であるジェネンテックUSAを含む）は、バロキサビルのグローバルな共同開発・商業化を推進することに合意し、ロシュが日本・台湾を除く地域のグローバル開発権を有する契約に調印しました。

       ロシュは、小児及び重症入院したインフルエンザ患者を対象としたバロキサビルのグローバル第III相臨床試験を実施する予定です。塩野義製薬は、2018/2019年インフルエンザシーズンに向けて、日本国内でインフルエンザウイルスの曝露後予防を目的とした第III相臨床試験を実施します。

关于CAPSTONE-2研究

CAPSTONE-2試験について

       CAPSTONE-2試験は、12歳以上の合併症のない急性インフルエンザ患者を対象に、バロキサビル単回投与とプラセボ及びオセルタミビル投与の有効性を評価する第III相、多施設共同、無作為化、二重盲検比較試験となっています。本試験は、塩野義製薬が全世界で実施したものです。合計2,184人のインフルエンザ患者を募集しました。本試験では、体重に応じてバロキサビル40mgまたは80mg、プラセボまたはオセルタミビル75mgを1日2回、5日間単回投与する群にランダムに割り付けられ、そのうち1,163名（53％）がRT-PCRによりインフルエンザウイルス感染（インフルエンザウイルス亜型：A/H3N2 47.9%, A/H1N1 6.9%, B 41.6% ）が確認されました。最も多い危険因子は、喘息または慢性肺疾患（39.2%）、65歳以上（27.4%）、内分泌疾患（32.8%）、代謝異常（13.5%）、心臓病（12.7%）、病的肥満（10.6%）でした。本試験の主要評価項目は、インフルエンザ症状が改善されるまでの時間でした。重要な副次的評価項目は、解熱までの時間、ウイルス放出停止までの時間、時点ごとの体内ウイルス量、インフルエンザ関連の合併症の発生率でした。 

インフルエンザについて

         季節性パンデミックインフルエンザの発生は、依然として公衆衛生上の重要な問題であり、既存の治療法を大幅に改善する薬剤の登場が切望されています。毎年、新型インフルエンザが発生すると、世界中で300万から500万人の重症患者、数百万人の入院患者、さらには65万人の死亡者を出しています[7,8,9,10,11]。米国疾病予防管理センター（CDC）は、2歳未満の小児、65歳以上の成人、妊婦、年齢を問わず喘息や慢性肺疾患、心臓疾患、血液疾患、内分泌疾患、代謝性疾患、免疫力が低下している極度の肥満者を、インフルエンザに対するハイリスク・グループと分類しています[12]。

Reference:

1. T. Noshi et al. S-033447/S-033188, a Novel Small Molecule Inhibitor ofCap-dependent Endonuclease of Influenza A and B Virus: In Vitro AntiviralActivity against Laboratory Strains of Influenza A and B Virus in Madin-DarbyCanine Kidney Cells. Poster presentation at OPTIONS IX, August 2016.

2. K.Taniguchi et al. Inhibitory Effect of S-033188, a novel inhibitor ofinfluenza virus cap-dependent endonuclease, against avian influenza A/H7N9virus in vitro and in vivo. Poster presentation at ESWI, September 2017.

3. K.Taniguchi et al. Inhibitory Effect of S-033188/S-033447, a novelinhibitor of influenza virus cap-dependent endonuclease, against highlypathogenic avian influenza virus A/H5N1. Poster presentation at ECCMID, April2017.

4. Frederick G. Hayden et al. Baloxavir Marboxil for UncomplicatedInfluenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med 2018 Sep 6; 379:913-923.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716197?query=featured_home

5. Press release on June 26, 2018 FDA Accepts Baloxavir Marboxil New DrugApplication and Grants Priority Review for the Treatment of Influenza

6. Press release on July 2, 2018 Shionogi Filed for the New DrugApplication of Baloxavir Marboxil in Taiwan for the Treatment of Influenza

7. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2017/seasonal-flu/en/ WorldHealth Organization website, Up to 650 000 people die of respiratory diseaseslinked to seasonal flu each year, Accessed December 14, 2017.

8. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en  World Health  Organization  website, Influenza (Seasonal), AccessedJanuary 31, 2018. 

9. Baxter  D.  Evaluating the  case  for trivalent  or  quadrivalent influenza  vaccines.  Hum accin Immunother. 2016; 12(10):2712-2717. 

10. https://www.cdc.gov/flu/about/disease/2015-16.htm  CDC website,  Estimated  Influenza Illnesses, edical  Visits, Hospitalizations,  and Deaths  Averted  by Vaccination  in  the United State. Accessed April 19, 2017. 

11. Nair  H,  et al.  Global  burden of  respiratory  infections due  to  seasonal influenza  in young children: asystematic review and meta-analysis. Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1917-30.

12. https://www.cdc.gov/flu/about/disease/high_risk.htm  CDC website,  People  at High  Risk  of  Developing Flu–Related Complications,Accessed January 23, 2018.